近日，一篇刊載在PNAS（《美國科學(xué)院院報(bào)》）的研究表明，通過構(gòu)建一個(gè)抗體優(yōu)化的深度學(xué)習(xí)框架，提高了現(xiàn)有新冠抗體的中和活性及廣譜性，為抗體藥物的研發(fā)提出了新的路徑和方法。
自新冠病毒肆虐以來，原始毒株已經(jīng)經(jīng)歷了數(shù)次突變，每次突變都有可能使抗體降低或失去對新冠突變株的中和活性，對新冠中和抗體及疫苗的研發(fā)帶來了挑戰(zhàn)。
有沒有一種新方法，實(shí)現(xiàn)對病毒抗體藥物的快速響應(yīng)？
近日，一篇刊載在PNAS（《美國科學(xué)院院報(bào)》）的研究表明，通過構(gòu)建一個(gè)抗體優(yōu)化的深度學(xué)習(xí)框架，提高了現(xiàn)有新冠抗體的中和活性及廣譜性，為抗體藥物的研發(fā)提出了新的路徑和方法。
該研究由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授團(tuán)隊(duì)、清華大學(xué)智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）彭健教授團(tuán)隊(duì)和麻省理工的研究團(tuán)隊(duì)共同完成。
結(jié)果表明，具有單個(gè)突變或其組合的優(yōu)化抗體可以使針對SARS-CoV-2變體（包括Delta）的中和活性提高10至600倍。
該方法還有望利用深度學(xué)習(xí)優(yōu)化設(shè)計(jì)針對Omicron和未來新興變體的強(qiáng)效抗體。
團(tuán)隊(duì)是怎樣做到的？
研究團(tuán)隊(duì)通過綜合分析抗體與新冠病毒刺突蛋白在原子水平的相互作用，結(jié)合深度學(xué)習(xí)模型，完成了從抗體AI優(yōu)化設(shè)計(jì)、抗體合成、功能評估和再優(yōu)化的閉環(huán)程序。
基于大量抗體-抗原復(fù)合物結(jié)構(gòu)及結(jié)合親和力數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于注意力的幾何神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，該模型可有效地提取殘基間相互作用特征并預(yù)測由于抗體單個(gè)或多個(gè)氨基酸變化所引起的結(jié)合親和力變化。
深度學(xué)習(xí)框架的抗體優(yōu)化平臺。（A） 管線概覽（B）幾何深度學(xué)習(xí)模型。WT復(fù)合體和突變復(fù)數(shù)結(jié)構(gòu)使用共享的幾何注意力網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行編碼。然后，由ΔΔG測量的突變的影響由比較兩種復(fù)合物特征的網(wǎng)絡(luò)預(yù)測。（C）P36-5D2抗體優(yōu)化。鑒于復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，我們首先模擬不同的變異，然后評估潛在的CDR突變，這些突變將通過預(yù)測的ΔΔG值來改善結(jié)合。在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中檢查具有最高ΔΔG分?jǐn)?shù)的突變體，并將具有中和效力的突變體組合在下一輪優(yōu)化中。（D）優(yōu)化提高了對SARS-CoV-2和Delta變體的中和能力。（E）IC的對數(shù)折疊變化50相對于原始抗體。
值得注意的是，該方法采用了AlphaFold2的基本技術(shù)：運(yùn)用圖網(wǎng)絡(luò)模型，以及引入為注意力機(jī)制的變量處理方法。
通過一系列注意力系數(shù)的分配機(jī)制，注意力模型可以學(xué)習(xí)識別蛋白質(zhì)界面附近有助于結(jié)合親和力的關(guān)鍵殘基對。
研究團(tuán)隊(duì)對抗體的CDR區(qū)進(jìn)行點(diǎn)突變，預(yù)測抗體突變后對新冠原始株及突變株的結(jié)合效果，獲得具有高親和力的抗體突變，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。與傳統(tǒng)方法相比，深度學(xué)習(xí)具有更大的搜索空間，并且可同時(shí)針對不同新冠進(jìn)行突變株抗體優(yōu)化，由此理論上可獲得更高效更廣譜的中和抗體。
研究團(tuán)隊(duì)對新冠中和抗體P36-5D2進(jìn)行優(yōu)化，該抗體對新冠原始株、Alpha、Beta和Gamma突變株具有較高的中和活性，但Delta突變株的中和活性較低。結(jié)果顯示，經(jīng)過三輪的優(yōu)化，P36-5D2優(yōu)化抗體對新冠原始株及Delta突變株的中和活性都有顯著的提升，中和IC50值可提高10倍至600倍（上圖D），最優(yōu)的抗體對突變株的平均中和IC50值達(dá)到0.006 μg/ml。
并且研究團(tuán)隊(duì)初步優(yōu)化了抗體P36-5D2對Omicron突變株的中和活性（下圖）。假病毒中和結(jié)果表明該深度學(xué)習(xí)模型能夠有效地預(yù)測抗體突變，并提高抗體對新冠原始株及突變株的中和能力。
評估優(yōu)化抗體的中和水平。（A） 集成電路50針對假型SARS-CoV-2變體的優(yōu)化抗體的值。指示每種優(yōu)化抗體的突變和RBD上每種變異的突變。從三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中計(jì)算出結(jié)果。（B）IC的對數(shù)折疊變化50計(jì)算相對于SARS-CoV-2和Delta變體的原始抗體。（C）針對攜帶Omicron突變N440K或G446S的假型SARS-CoV-2優(yōu)化的中和曲線。
總之，該研究表明深度學(xué)習(xí)平臺能有效地優(yōu)化原始抗體，且在每次優(yōu)化中針對病毒變體更廣泛，具有更高的中和活性。
該研究的意義有多大？
過去的抗體研發(fā)通常使用傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法利用天然的免疫系統(tǒng)，例如動物免疫法，把抗原蛋白注射到動物例如轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)，讓免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體；或者從已經(jīng)康復(fù)的病人血液中，分離出產(chǎn)生過的有效抗體。
這些方法雖然成熟，但廣譜性通常都比較弱。因?yàn)檫@些實(shí)驗(yàn)方法得出的抗體，往往對原始病毒比較有效，一旦病毒發(fā)生變異，就會逃逸原來抗體的攻擊，抗病毒效果就會大打折扣。
且這種方法時(shí)間長，效率差，在爭分奪秒的抗擊疫情中，難以跟上病毒突變的速率。
彭健教授表示：“傳統(tǒng)的生物實(shí)驗(yàn)室受制于資源和人力的限制，無法枚舉和同時(shí)展示各個(gè)不同變種的抗原結(jié)合區(qū)域。但人工智能和深度學(xué)習(xí)的辦法不一樣，只要算力足夠，就可以模擬和窮舉出所有可能的抗體序列并計(jì)算出它們的中和效果。”
而基于深度學(xué)習(xí)的抗體優(yōu)化方法，能夠?qū)υ伎贵w進(jìn)行高效優(yōu)化，每輪優(yōu)化都可獲得針對新冠突變株中和活性更廣譜更有效的抗體。該方法兩周之內(nèi)便可完成一輪優(yōu)化，相較于傳統(tǒng)方法更高效，也能夠設(shè)計(jì)出更好的抗體候選藥物。
該標(biāo)志著人工智能的一個(gè)里程碑：通過AI算法對原有的藥物進(jìn)行改進(jìn)，打破原有濕實(shí)驗(yàn)的主導(dǎo)地位，很有可能成為AI助力抗體藥物研發(fā)的新范式。
源自清華團(tuán)隊(duì)，產(chǎn)學(xué)研深度結(jié)合
值得注意的是，此次研究背后的團(tuán)隊(duì)非常亮眼，它由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院和智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR)共同完成，是典型的AI+生命科學(xué)的交叉學(xué)科研究。
帶領(lǐng)此次研究的教授張林琦，就職于清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，是我國著名的傳染病科學(xué)家，長期從事病毒性傳染病的研究，并開發(fā)抗病毒藥物、抗體和疫苗。
在抗擊新冠疫情的過程中，張林琦團(tuán)隊(duì)沖鋒在研究一線，率先與合作團(tuán)隊(duì)成功解析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)域人受體蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，并基于這項(xiàng)結(jié)果成果分離出抗體。
2021年12月，張林琦團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜研發(fā)的中國首個(gè)抗新冠病毒特效藥獲批上市，為抗擊疫情做出了卓越的貢獻(xiàn)。
本研究的另一位領(lǐng)軍人物——彭健教授則是生物計(jì)算學(xué)的大牛，曾獲得過計(jì)算生物學(xué)的最高獎項(xiàng)Overton Prize，也是唯一一位華人得主。
彭健教授的研究領(lǐng)域?yàn)樯镄畔W(xué)、化學(xué)信息學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)，其合作開發(fā)的算法在多項(xiàng)科學(xué)挑戰(zhàn)賽中獲得佳績，包括蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測技術(shù)的關(guān)鍵測試（CASP），及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和藥物基因組學(xué)的DREAM挑戰(zhàn)。
2021年初，受院長張亞勤的邀請，彭健成為中國清華大學(xué)智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）的訪問學(xué)者。同年6月，彭健教授創(chuàng)立了華深智藥，這也是清華AIR智能產(chǎn)業(yè)研究院首個(gè)公開的孵化項(xiàng)目。
此次研發(fā)成果是基于華深智藥的AI抗體設(shè)計(jì)平臺Helixon Design，由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院提供抗體樣本，再由彭健教授團(tuán)隊(duì)的深度學(xué)習(xí)平臺生成新抗體，再由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院負(fù)責(zé)合成，測量抗體針對各變異株的中和能力。
