尚杰 枸櫞酸托法替布片

枸櫞酸托法替布片

尚杰 枸櫞酸托法替布片

活性成份：枸櫞酸托法替布?；瘜W(xué)名稱：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸櫞酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C16H20N6O•C6H8O7分子量：504.5所屬類別：化藥及生物制品 >> 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物 >> JAK抑制劑

托法替布適用于甲氨喋呤療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)成年患者?？膳c甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARD)聯(lián)合使用。使用限制：不建議將托法替布與生物DMARD類藥物或強(qiáng)效免疫抑制劑(如硫銼嘌呤和環(huán)孢霉素)聯(lián)用。

詳見說明書。

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：因?yàn)椴煌呐R床研究是在不同的條件下進(jìn)行的，所以一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在臨床研究中的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，因而不能預(yù)測在患者群體更廣泛的臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。詳見說明書。

嚴(yán)重感染 在接受托法替布治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中曾報道過細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機(jī)會致病菌引起的嚴(yán)重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機(jī)會性感染中，隨托法替布報告的有結(jié)核和其他分枝桿菌感染、隱球菌、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒、BK 病毒和李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。 也可能發(fā)生臨床研究中沒有報道的其他嚴(yán)重感染（例如，組織胞漿菌病、球孢子菌?。?。 避免在嚴(yán)重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應(yīng)該考慮治療的風(fēng)險和獲益： ·患有慢性或復(fù)發(fā)性感染 ·曾有結(jié)核病接觸史 ·具有嚴(yán)重或機(jī)會性感染史 ·曾在結(jié)核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游 ·患有可能使其易于受感染的基礎(chǔ)病癥 使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染、機(jī)會性感染或膿毒癥，應(yīng)該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應(yīng)該進(jìn)行適用于免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應(yīng)該開始適當(dāng)?shù)目咕委煟⑶覍颊哌M(jìn)行密切監(jiān)測。 也建議有慢性肺部疾病史或患有間質(zhì)性肺疾病的患者慎用，因?yàn)檫@些患者更容易發(fā)生感染。 感染風(fēng)險可能隨著淋巴細(xì)胞減少程度的增加而增加，在評估個體患者感染風(fēng)險時應(yīng)考慮淋巴細(xì)胞計數(shù)。因?yàn)榱馨图?xì)胞減少停藥和監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)在“因嚴(yán)重感染和血細(xì)胞減少進(jìn)行劑量調(diào)整”中進(jìn)行了討論[見用法用量]。 結(jié)核病 開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應(yīng)該根據(jù)適用的指南，對患者進(jìn)行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。 開始托法替布給藥之前，應(yīng)該對患者進(jìn)行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。 在具有潛伏性或活動性結(jié)核病既往病史的患者中開始進(jìn)行托法替布給藥之前，還應(yīng)該考慮進(jìn)行抗結(jié)核治療，在這些患者中，不能確認(rèn)一個充分療程，并且雖然患者的潛伏性結(jié)核病檢測結(jié)果呈陰性，但仍存在結(jié)核病感染的風(fēng)險因素。建議咨詢結(jié)核病治療專科醫(yī)生，以便幫助決定針對某一患者個體開始抗結(jié)核治療是否適當(dāng)。 應(yīng)該密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)結(jié)核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結(jié)核感染檢測結(jié)果呈陰性的患者。 在托法替布給藥之前，應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)的抗分枝桿菌療法對潛伏性結(jié)核病患者進(jìn)行治療。 病毒再激活 在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。尚未明確托法替布對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗(yàn)中排除了乙型或丙型肝炎篩查結(jié)果呈陽性的患者。在開始托法替布治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進(jìn)行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風(fēng)險會升高，且在接受托法替布治療的日本患者中風(fēng)險似乎更高。 惡性腫瘤及淋巴增生性疾病 在患有獲得成功治療的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）之外的某種已知惡性腫瘤的患者中開始治療之前或者考慮在發(fā)生惡性腫瘤的患者中繼續(xù)進(jìn)行托法替布治療時，要考慮托法替布治療的風(fēng)險和獲益。在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤（見不良反應(yīng)）。 在七項(xiàng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床對照研究中，前 12 個月藥物暴露期間，在接受托法替布 聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD 治療的 3328 例患者中，診斷出了 11 例實(shí)體癌和 1 例淋巴瘤，相比之下，安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD 治療的 809 例患者中的實(shí)體癌和淋巴瘤病例均為 0。在使用托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的長期擴(kuò)展研究中也觀察到了淋巴瘤和實(shí)體癌。 2 期 B 階段，在首次進(jìn)行腎移植的患者中展開了對照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導(dǎo)治療、高劑量皮質(zhì)激素以及霉酚酸類藥品，在 218 例使用托法替布治療的患者中觀察到 5 例（2.3%）EB 病毒相關(guān)性移植后淋巴增生性疾病，而 111 例環(huán)孢霉素治療組患者中為 0 例。 在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。 非黑色素瘤皮膚癌 在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報告。建議對皮膚癌風(fēng)險增高的患者進(jìn)行定期的皮膚檢查。 胃腸道穿孔 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的托法替布臨床研究中已報道了胃腸道穿孔事件，但 JAK抑制作用在這些事件中所起的作用不明。 胃腸道穿孔風(fēng)險可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）應(yīng)該慎用托法替布。應(yīng)該對新發(fā)腹部癥狀的患者及時進(jìn)行評價，以便及早識別胃腸道穿孔（見不良反應(yīng)）。 實(shí)驗(yàn)室檢查異常 淋巴細(xì)胞異常 在 12 個月的治療期間，在藥物暴露一個月時，出現(xiàn)托法替布治療相關(guān)性初始淋巴細(xì)胞增多，隨后逐漸下降，平均絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)大約比基線低 10%。淋巴細(xì)胞計數(shù)低于500 細(xì)胞/mm3 時引起嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加。 避免在淋巴細(xì)胞計數(shù)低（即低于 500 細(xì)胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。在發(fā)生確定性淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)低于 500 細(xì)胞/mm3 的患者中，不建議使用托法替布治療。 在基線時以及之后每 3 個月對淋巴細(xì)胞計數(shù)監(jiān)測一次?；诹馨图?xì)胞計數(shù)建議的劑量調(diào)整參見用法用量。 中性粒細(xì)胞減少癥 與安慰劑相比，托法替布治療與中性粒細(xì)胞減少癥（低于 2000 細(xì)胞/mm3）的發(fā)生率增加有關(guān)。 避免在中性粒細(xì)胞計數(shù)低（即 ANC 低于 1000 細(xì)胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。對于出現(xiàn)ANC 持續(xù)處于 500-1000 細(xì)胞/mm3 的患者，中斷托法替布給藥直至 ANC 大于或等于 1000 細(xì)胞/mm3。在出現(xiàn) ANC 小于 500 細(xì)胞/mm3 的患者中，不推薦使用托法替布治療。 在基線時以及治療 4-8 周后監(jiān)測中性粒細(xì)胞計數(shù)，此后每 3 個月監(jiān)測一次。基于 ANC結(jié)果建議的劑量調(diào)整參見用法用量。 貧血 避免在血紅蛋白水平低（即低于 9 g/dL）的患者中開始托法替布治療。在治療時出現(xiàn)血紅蛋白水平低于 8 g/dL 或血紅蛋白水平降幅大于 2g/dL 的患者中，應(yīng)該中斷托法替布治療。 在基線時以及治療 4-8 周后監(jiān)測血紅蛋白，此后每 3 個月監(jiān)測一次?；谘t蛋白結(jié)果建議的劑量調(diào)整參見用法用量。 肝酶升高 與安慰劑組相比，托法替布治療與肝酶升高的發(fā)生率上升有關(guān)。這些異常大多數(shù)出現(xiàn)于使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）做背景治療的研究項(xiàng)目中。 建議對肝功能檢查項(xiàng)目進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，迅速調(diào)查肝酶升高的原因，以識別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現(xiàn)藥物性肝損傷，則應(yīng)中斷托法替布給藥直至排除此診斷結(jié)果。血脂升高托法替布治療與血脂參數(shù)的升高有關(guān)，包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。一般在 6 周內(nèi)觀察到最大影響。這些血脂參數(shù)升高對心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。 應(yīng)該在開始托法替布治療約 4-8 周后進(jìn)行血脂參數(shù)的評估。根據(jù)臨床指導(dǎo)原則對患者進(jìn)行高脂血癥管理。 疫苗接種 避免活疫苗接種與托法替布給藥同時進(jìn)行?；钜呙缃臃N和托法替布治療開始之間的間隔應(yīng)符合目前關(guān)于免疫抑制藥物的疫苗接種指南。 一例患者在接種減毒活疫苗（Zostavax）16天后，開始托法替布（5mg，每天兩次）治療2天后發(fā)生了水痘帶狀皰疹病毒疫苗株感染。該患者未接觸過水痘病毒，因?yàn)樵摶颊咴诨€檢查時沒有既往水痘感染史和沒有抗水痘抗體?；颊咴谕Ｓ猛蟹ㄌ娌疾⑹褂脴?biāo)準(zhǔn)劑量的抗病毒藥物治療后恢復(fù)。 在開始托法替布治療之前，要依照現(xiàn)行的免疫指導(dǎo)原則對免疫法進(jìn)行更新。 糖尿病患者用藥 由于糖尿病患者人群中的感染發(fā)生率通常較高，因此治療糖尿病患者時應(yīng)謹(jǐn)慎。 肝功能損傷 與接受托法替布治療的肝功能正常患者相比，接受托法替布治療的中度肝功能損傷患者的托法替布濃度更高。較高的血藥濃度可能會增加某些不良反應(yīng)的風(fēng)險，因此在中度肝功能損傷的患者中，托法替布的推薦劑量為 5 mg，每天一次[見用法用量]。尚未在重度肝功能損傷患者中對托法替布進(jìn)行研究，因此不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。輕度肝功能損傷患者不需調(diào)整劑量。尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清學(xué)檢查結(jié)果呈陽性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。 腎功能損傷 與接受托法替布治療的腎功能正常患者相比，接受托法替布治療的中度和重度腎功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高；因此在中度和重度腎功能損傷的患者中，托法替布的推薦劑量為 5 mg，每天一次[見用法用量]。在臨床試驗(yàn)中，沒有在基線肌酐清除率值小于 40 mL/分鐘的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中對托法替布進(jìn)行評價（使用 Cockroft-Gault 公式估算）。輕度腎功能損傷患者不需調(diào)整劑量。

>強(qiáng)效 CYP3A4 抑制劑Tofanib與細(xì)胞色素P450（CYP）3A4 強(qiáng)效抑制劑（如酮康唑）合用時Tofanib暴露量增加（見用法用量和圖 5）。中效 CYP3A4 和強(qiáng)效 CYP2C19 抑制劑Tofanib與可導(dǎo)致中效CYP3A4 抑制作用且強(qiáng)效CYP2C19 抑制作用的藥物合用時（如氟康唑）Tofanib暴露量增加（見用法用量和圖 5）。強(qiáng)效 CYP3A4 誘導(dǎo)劑Tofanib與強(qiáng)效CYP3A4 誘導(dǎo)劑（如利福平）合用時，Tofanib暴露量下降（見用法用量和圖 5）。免疫抑制劑Tofanib與強(qiáng)效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤，他克莫司，環(huán)孢霉素）合用時，具有增加免疫抑制作用的風(fēng)險。尚未在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中研究多劑量Tofanib與強(qiáng)效免疫抑制劑的合并用藥情況。不建議Tofanib與生物性 DMARD 或強(qiáng)效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素）聯(lián)用。

注冊證號H20181078

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