最近，國內化學改良新藥研發(fā)驚喜，石藥集團順鉑膠束注射批準臨床，齊魯制藥提交磷酸奧司他韋口溶膜臨床申請……2021年國內化學改良新藥爆發(fā)，13種產品批準，2022年4種產品批準上市，19種產品沖刺上市。口溶膜、微球、脂質體、膠束等高端制劑已逐漸成為改良新藥研發(fā)的熱點。齊魯、石藥、綠葉、麗珠等國內巨頭正在加快布局，抓住萬億（化學藥品和生物藥品）的市場高地。
齊魯稱霸口溶膜領域，出現了19種化學改良新藥。
改進新藥是對上市藥品的改進，強調效率，具有成功率高、回報高、風險低、生命周期長等優(yōu)點，已成為新藥研發(fā)的主流。大多數產品都有一定的臨床基礎，在市場競爭中具有很大的優(yōu)勢。
中國藥品注冊分類改革后，越來越多的企業(yè)參與了改良新藥的研發(fā)和生產。2020年以來，19種改良新藥改良新藥19種，其中2021年占13種，2022年至今批準4種。
優(yōu)先考慮5個，其中注射利培酮微球(II)具有明顯的治療優(yōu)勢，海外共線，重大專項品種，水合氯醛/糖漿組合包裝，恩替卡韋顆粒為兒童用藥，鹽酸米托醌脂質體注射液為突破性治療藥物。
從改進的角度來看，左奧硝唑片、左奧硝唑氯化鈉注射液、左奧硝唑分散片、左奧硝唑膠囊和左亞葉酸注射改善了功效和安全性。
在劑型改進方面，自2010年以來，中國制藥企業(yè)更喜歡將普通片改為膠囊、分散片和緩釋片，主要是為了改變，缺乏臨床價值；近年來，口溶膜、脂質體、微球等高科技或高專利障礙的新藥已成為市場熱點。
齊魯擁有三種口溶膜，引起了市場的廣泛關注。除奧氮平口溶膜外，孟魯司特鈉口溶膜，他達拉非口溶膜目前是獨家的，公司還提交了鹽酸美金剛口溶膜和阿里哌唑口溶膜的上市申請，相關驗收號正在審批中。該公司在其官方微信上表示，齊魯在中國處于領先地位。
2022年，領先的脂質體企業(yè)石藥公司獲得了公司的第二種脂質體制劑。鹽酸米托醌脂質體注射液是世界上第一種，并獲得了美國FDA孤兒藥的資格。據證券報道，米托醌脂質體的銷售峰值預計將達到100億元。
綠葉注射利培酮微球（II）是公司批準的第一種微球制劑，也是中國神經系統(tǒng)藥物領域的第一種微球制劑。目前，公司另一種微球制劑注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球正在生產和審查中。
與普通紫杉醇注射劑相比，注射紫杉醇聚合物膠束在增加溶解度、增強靶向性和降低不良發(fā)生率方面具有明顯優(yōu)勢。根據公司年報數據，注射紫杉醇聚合物膠束的毛利率達到92.75%。這種新藥是一種廣譜抗腫瘤藥物，市場空間巨大。
科倫、人福、麗珠...重大改良新藥即將上市。
隨著國內化學改良新藥研發(fā)熱浪的持續(xù)，科倫、人福、麗珠等國內明星制藥企業(yè)將迎來五大類產品上市。
表2:2019年以來報產并正在審查的2類化學新藥(不含新適應癥)
抗腫瘤和免疫調節(jié)劑即將迎來三種新的改良藥物，其中注射醋酸戈舍瑞林緩釋微球作為第二種綠葉微球，預計將實現世界上第一種。2020年，戈舍瑞林在中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（以下簡稱中國公立醫(yī)療機構）的銷售規(guī)模超過30億元；注射醋酸曲普瑞林微球將成為麗珠批準的第二種上市微球制劑。2020年，曲普瑞林也是中國公立醫(yī)療機構終端的10多億品種。
神經系統(tǒng)藥物領域將迎來8種新的改良藥物。中國第一個阿立噻唑口溶膜之間的爭議落在齊魯和力品藥業(yè)（廈門）|廈門力卓藥業(yè)之間。2020年，阿立噻唑在中國公立醫(yī)療機構終端銷售額超過10億元；依達拉奉舌下片優(yōu)先考慮。舌下片具有不受醫(yī)療條件和患者依從性限制的優(yōu)點。2020年，依達拉奉在中國公立醫(yī)療機構的終端銷售額也超過10億元；異氟烷注射液是宜昌人福藥業(yè)近十年來首次生產的改良新藥。如果該產品成功獲批，將成為公司在改良新藥領域的新突破。
在生殖泌尿系統(tǒng)和性激素藥物領域，將有兩種口溶膜。西地那非和他達拉非已成為ED藥物的重要品種。目前，只有科倫報告了檸檬酸西地那非口溶膜的生產情況。他達拉非口溶膜有望迎來中國第二大口溶膜。
近十年來，200多種改良新藥獲批臨床，恒瑞、南京優(yōu)科沖刺報產。
表3:自2012年以來，已獲批臨床，并已進入II期以上部分改良新藥(不含新適應癥)。
近十年來，獲批的化學改良新藥超過200種（按產品名稱+企業(yè)名稱統(tǒng)計），截至目前，已開展臨床工作。
目前，恒瑞硫酸氫伊伐布雷定緩釋片的研發(fā)進展最快。新藥已完成中重度慢性心力衰竭合并左心室收縮功能不全適應癥的III期臨床實踐。目前，國內市場上只有普通片劑。施維雅的原始研究藥物已獲批進口。三家國內制藥企業(yè)已獲得生產批準，暫時沒有緩釋片上市銷售。2020年，鹽酸伊伐布雷定片原始研究藥物在中國公立醫(yī)療機構終端銷售額超過1億元。
南京消化性潰瘍引起的上消化道出血適應癥的III期臨床也已完成應癥的III期臨床也已完成。該產品用于結構修改。目前，參與研發(fā)的企業(yè)較多。已批準8家企業(yè)的2類臨床申請，南京優(yōu)科藥物進展最快。蘭索拉唑是中國公共醫(yī)療機構終端品種超過30億元。近年來，銷售額有所下降。新藥的改進提高了療效和安全性，市場潛力可預測。
目前，III期臨床仍有5種新的改良藥物。新立泰的阿利沙坦酯氨氯地平片和阿利沙坦酯帕胺緩釋片是復方制劑，適應癥為原發(fā)性高血壓。近年來，復方制劑在慢性病領域的銷售額迅速增長。在集中采礦的壓力下，改良新藥有望突破枷鎖，開辟新世界。
近年來，恒瑞也在積極布局脂質體制劑。2021年，公司提交了布比卡因脂質體注射液三種仿制上市申請，預計將成為公司在該領域批準的第一款產品，而鹽酸伊利替康脂質體注射液預計將成為公司的第二種脂質體制劑。伊利替康脂質體注射劑是一種熱門產品。目前，六家企業(yè)已獲得臨床批準，恒瑞進展最快。2020年，伊利替康在中國公共醫(yī)療機構終端的銷售額超過10億元。
結語
目前，對仿制藥的壓力是不言而喻的。改良藥物已成為創(chuàng)新藥物研發(fā)的主流。與仿制藥相比，技術或專利壁壘高，生命周期長，回報率高。對于患者來說，改良新藥有助于提高藥物效果，減少用藥次數，增強適應性，減少副作用，提高安全性。
