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青光眼由于疾病進(jìn)程極為緩慢,在很長一段時間后慢慢使得病人失去視力,因此又被稱為“視力竊賊”。據(jù)文獻(xiàn)報道,青光眼是60歲以上人群失明的主要原因之一,也是全球第二位致盲性眼病。盡管該病一線療法已有多種選擇,但患者依從性不高是常見的現(xiàn)象。在診斷率、治療率、用藥依從率均較低的背景下,青光眼治療領(lǐng)域仍然存在巨大未滿足的臨床需求。

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為應(yīng)對這一健康挑戰(zhàn),不少創(chuàng)新藥研發(fā)公司正在開發(fā)新一代青光眼治療產(chǎn)品,一年一次長效療法、基因療法、siRNA藥物……旨在實現(xiàn)降壓效果更好,療效維持時間更長,安全性更佳,這些都是行業(yè)正在努力的方向。

什么是青光眼?

公開資料顯示,青光眼(glaucoma)是一組眼部疾病,可通過損害視神經(jīng)而導(dǎo)致視力喪失和失明。任何人都可能患上青光眼,尤其是年齡超過60歲或者有青光眼家族史的人,患病風(fēng)險更高。青光眼通常雙眼發(fā)病,但是經(jīng)常先在一側(cè)眼睛表現(xiàn)出來。由于患者起初通常沒有任何癥狀,因此將近50%的患者甚至不知道自己患有青光眼。然而,隨著時間的推移,患者可能會從眼睛周邊開始慢慢失去視力,若不進(jìn)行治療,最終會導(dǎo)致失明。

那么,人為什么會得青光眼呢?

根據(jù)妙佑醫(yī)療國際(Mayo Clinic)官網(wǎng)資料介紹,青光眼是視神經(jīng)受損的結(jié)果,這種神經(jīng)損傷通常與眼內(nèi)壓(IOP)升高有關(guān)。通常來說,流過眼睛內(nèi)部的液體(房水)通過虹膜和角膜交匯處稱為小梁網(wǎng)的組織排出。當(dāng)液體產(chǎn)生過多或引流系統(tǒng)無法正常工作時,液體不能以正常速度流出造成房水積聚,進(jìn)而導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高。

目前,研究已發(fā)現(xiàn)了許多與青光眼相關(guān)的發(fā)病因素,包括眼內(nèi)壓、血管、基因、視神經(jīng)及其它繼發(fā)性因素等。根據(jù)病因、房角、眼內(nèi)壓描記等情況,臨床上又將青光眼分為原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼、先天性青光眼、混合型青光眼等不同類型。其中,常見的原發(fā)性青光眼可分為閉角型和開角型,發(fā)病原因尚不明確。繼發(fā)性青光眼主要是由于眼部其他疾病引起,病因較明確。先天性青光眼大多是患兒出生時就已患病。

ROCK抑制劑、長效療法等創(chuàng)新療法已到來

當(dāng)前,青光眼尚無法治愈,但早期治療通??梢宰柚箵p害并保護(hù)視力。目前認(rèn)為,降低眼內(nèi)壓的治療有助于減緩青光眼。臨床上常用的治療方法主要包括:藥物、激光治療和手術(shù)。其中,可以降低眼內(nèi)壓的處方眼藥水是最常見的藥物治療方法。另外,使用激光治療和不同類型的手術(shù)也可以幫助液體從眼睛中排出。

在藥物治療方面,目前青光眼患者可選的方案較多。其中,通過幫助從眼睛排出液體來降低眼內(nèi)壓的產(chǎn)品有:1)前列腺素類,如拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素等;2)ROCK抑制劑,如Rhopressa;3)一氧化氮,如Vyzulta;4)縮瞳劑或膽堿能劑,如毛果蕓香堿。通過降低眼睛產(chǎn)生的液體起作用的產(chǎn)品有:1)α-腎上腺素受體激動劑,如安普樂定、溴莫尼定;2)β受體阻滯劑,如倍他洛爾、噻嗎洛爾;3)碳酸酐酶抑制劑,如多佐胺、布林佐胺。

下面我們將挑選部分近幾年已獲批上市的產(chǎn)品做介紹。

Vyzulta:Bausch + Lomb公司開發(fā)的每日一次單藥療法,在青光眼的治療上有著雙重作用機(jī)制。Vyzulta的主要成分之一拉坦前列素酸能作用于葡萄膜鞏膜通路,促進(jìn)房水的排出;該藥另一成分丁二醇單硝酸酯則能釋放一氧化氮,通過小梁網(wǎng)和許萊姆氏管,促進(jìn)房水排出。這種雙管齊下的療法在一系列臨床試驗中得到了驗證。2017年11月,該產(chǎn)品在美國獲批,成為首款獲批上市降低眼壓的前列腺素類似物。

Rhopressa:Aerie Pharmaceuticals公司開發(fā)的每日一次全新滴眼液,為一款“first-in-class”的Rho激酶(ROCK)抑制劑。它靶向眼內(nèi)的排水系統(tǒng)小梁網(wǎng),通過抑制ROCK的活性改善小梁網(wǎng)的通透性,利于房水的排出,從而降低鞏膜靜脈壓。此外,它還可能通過減少眼睛液體的產(chǎn)生來降低眼壓。2017年12月,Rhopressa在美國獲批,用于治療罹患開角型青光眼或高眼壓的患者,降低他們的眼內(nèi)壓。

Rocklatan:Aerie公司開發(fā)的一款ROCK抑制劑與PGA構(gòu)成的固定劑量組合療法,由Rhopressa與0.005%前列腺素類似物(PGA)latanoprost構(gòu)成。前者靶向眼內(nèi)的排水系統(tǒng)小梁網(wǎng),后者能通過名為“葡萄膜鞏膜通路”的輔助機(jī)制,進(jìn)一步增加眼內(nèi)液體的排出。2019年3月,Rocklatan獲得FDA批準(zhǔn)用于降低開角型青光眼或高眼壓患者的眼內(nèi)壓。

Durysta:艾爾建(Allergan)開發(fā)的一款青光眼長效療法,一次治療可維持療效一年。它可被植入患者眼睛的前房室中,并長期緩慢釋放一種名為bimatoprost的前列腺素類似物,以解決患者依從性不強(qiáng)的問題。2020年3月,Durysta在美國獲批,成為首款可被生物降解的持續(xù)釋放植入物,可有效降低開角型青光眼或高眼壓癥患者的眼壓。

在中國,近年來也有青光眼治療產(chǎn)品獲批,比如恒瑞醫(yī)藥首仿藥他氟前列素滴眼液于2021年11月獲批上市,用于降低開角型青光眼或高眼壓癥患者升高的眼壓。另外,兆科眼科在研管線中也有多個產(chǎn)品即將進(jìn)入申報上市階段,既有增加房水排出的前列腺素類藥物,也有抑制房水生成的β受體拮抗劑,以及這兩種不同作用機(jī)制的組合療法。

基因療法等新一代青光眼療法正在涌現(xiàn)

傳統(tǒng)療法之外,基因療法的橫空出世也讓一些眼科疾病患者看到了曙光。2017年,一種名為Luxturna的創(chuàng)新基因療法在美國獲批,用于治療患有特定遺傳性眼疾的兒童和成人患者。這一批準(zhǔn)打開了一扇通往基因療法無限潛力的新大門。目前一些創(chuàng)新藥研發(fā)公司正在探索基因療法在青光眼中的治療效果。

比如,安斯泰來(Astellas)通過收購Quethera公司獲得的眼科基因療法項目,使用重組腺相關(guān)病毒載體系統(tǒng)(rAAV)將治療基因引入目標(biāo)視網(wǎng)膜細(xì)胞,擬用于治療青光眼。該項目的主要臨床前候選藥物已經(jīng)在臨床前模型中證明,能顯著提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)的存活率。

再比如紐福斯生物在研基因療法NFS-04,旨在利用AAV病毒載體將視神經(jīng)保護(hù)基因遞送至視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中,減少節(jié)細(xì)胞的損害并阻止節(jié)細(xì)胞的死亡,從而起到保護(hù)及改善視功能的作用。目前該產(chǎn)品處于臨床前研究階段,擬開發(fā)用于治療以青光眼為代表的視神經(jīng)損傷類疾病。

此外,還有喜鵲醫(yī)藥、瑞博生物、歐康維視、維眸生物等中國公司正在開發(fā)其它新作用機(jī)制的創(chuàng)新療法。其中,喜鵲醫(yī)藥正在開發(fā)一種美金剛的硝酸酯衍生物MN-08,目前正在處于臨床申報中。它既能可逆性結(jié)合NMDA受體,靶向保護(hù)眼神經(jīng)細(xì)胞,又能靶向釋放一氧化氮,舒張眼小梁網(wǎng)和施勒姆通道,增加房水流出。

瑞博生物正在開發(fā)siRNA新藥SR061。這是一種治療視神經(jīng)損傷類疾病藥物,靶向半胱天冬酶2(Caspase 2),適用于包括青光眼在內(nèi)諸多視神經(jīng)損傷相關(guān)的眼科疾病。SR061通過RNA干擾方式抑制Caspase 2基因的表達(dá),阻止RGC凋亡和繼發(fā)的軸突退化,保護(hù)視力、防止視野進(jìn)一步惡化,實現(xiàn)視覺神經(jīng)保護(hù)的治療效果。目前,該產(chǎn)品已在海外完成針對急性原發(fā)性閉角型青光眼患者的2a期臨床試驗,針對青光眼適應(yīng)癥在中國正處于1期臨床研究階段。

歐康維視生物引進(jìn)了一款新型化學(xué)藥物NCX470,旨在釋放比馬前列素及一氧化氮。通過將一氧化氮介導(dǎo)的藥效與比馬前列素聯(lián)合,NCX470可以激活眼睛的原生性及繼生性房水流出,這種雙重作用機(jī)制有助于提高眼內(nèi)壓的降低效果。目前,該產(chǎn)品正在中國進(jìn)行一項治療開角型青光眼或高眼壓癥的3期臨床研究。

值得一提的是,與高血壓的治療類似,降眼壓的藥物同樣需要長期使用。因此,要改善青光眼的治療現(xiàn)狀,在開發(fā)創(chuàng)新療法和提高診療技術(shù)的同時,也要加強(qiáng)醫(yī)生和患者教育,提高疾病知曉率、診斷率、治療率和長期用藥率。

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