【關(guān)鍵詞】抗腫瘤藥物;研究進(jìn)展
【摘要】綜述和分析了抗腫瘤藥物近年來的新進(jìn)展，包括細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物、以細(xì)胞信號傳導(dǎo)分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、新生血管生成抑制劑、分化誘導(dǎo)劑、內(nèi)分泌治療藥、天然抗腫瘤藥物等。
【關(guān)鍵詞】抗腫瘤藥物;研究進(jìn)展
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全世界50億人口中，每年新發(fā)病例約900萬例，因腫瘤而死亡者達(dá)700萬人，且數(shù)字每年還有增加的趨勢。藥物治療在惡性腫瘤的三大療法中占有重要地位。在抗腫瘤藥物的研究上，已取得了重大發(fā)展。
近年來，隨著分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的不斷發(fā)展，以及對腫瘤本質(zhì)的闡明，大規(guī)模、快速篩選組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開發(fā)進(jìn)程。特別是我國醫(yī)藥專家根據(jù)各民族運(yùn)用天然抗癌藥物的經(jīng)驗(yàn)，從民族醫(yī)藥中研究開發(fā)出一批療效確切、不良反應(yīng)小的天然抗癌藥物，廣泛應(yīng)用于臨床?？鼓[瘤藥物的研究與開發(fā)已進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。
目前，在相當(dāng)一段時(shí)期，傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物仍將是腫瘤藥物治療的主體，針對機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物成為目前國內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)。本文就其中最新進(jìn)展作一綜述。
1細(xì)胞毒類抗腫瘤藥
1.1拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑真核細(xì)胞dna拓?fù)洚悩?gòu)酶是生物體內(nèi)及其重要的細(xì)胞核內(nèi)酶，參與dna復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)等所有關(guān)鍵的核內(nèi)過程。dna拓?fù)洚悩?gòu)酶已成為重要的抗腫瘤藥物研究新靶點(diǎn)。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑已成為高選擇性抗腫瘤藥物研究的一個(gè)主攻方向。主要為喜樹堿類化合物，它的半合成衍生物伊立替康和拓?fù)涮婵悼鼓[瘤作用強(qiáng)，抗瘤譜廣，且毒性小，臨床上主要對卵巢癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞性肺癌、宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌等療效較好。當(dāng)前開發(fā)的主要為高喜樹堿類化合物(homocamptothecin，hcpt)，具有高活性、高穩(wěn)定性、廣譜、可口服的特點(diǎn)，極具開發(fā)價(jià)值。第一個(gè)產(chǎn)品為法國beaufouripsen公司開發(fā)的氟替康(diflomotecan)，臨床前研究已對其作用機(jī)制、安全性和療效改善狀況作出證明，現(xiàn)已完成期臨床試驗(yàn)，進(jìn)入期臨床，主要用于實(shí)體瘤，包括結(jié)腸直腸癌、肺癌和乳腺癌的治療，顯示很好的前景。第二個(gè)化合物bn80927具有新的作用機(jī)制，包括對拓?fù)洚悩?gòu)酶和的雙重抑制作用，抗瘤譜更廣，它將被開發(fā)用于廣譜適應(yīng)證，目前處于臨床前研究階段。
1.2胸苷酸合成酶抑制劑胸苷酸合成酶(ts)把單磷酸脫氧尿嘧啶(dump)轉(zhuǎn)換成單磷酸胸腺嘧啶(tmp)，在dna復(fù)制和細(xì)胞生長過程中起著關(guān)鍵作用。是已知抗腫瘤藥物的重要有效靶點(diǎn)之一。胸苷酸合成酶抑制劑導(dǎo)致了dna斷裂從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，近年來開展了一系列ts特異性抑制劑。雷替曲塞可在分子水平高度專一性地直接抑制胸苷酸合成酶，不影響rna合成等其他細(xì)胞內(nèi)生命活動(dòng)，不良反應(yīng)較小。臨床研究也表明其對結(jié)腸直腸癌的療效顯著，毒副作用大大降低。ag337臨床研究表明對頭頸部腫瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌等有效，尤其對頭頸部腫瘤、肝癌的療效最佳。培美曲塞(pemetrexed，商品名alimta)是一種新型抗葉酸代謝藥物，是胸苷酸合成酶和二氫葉酸還原酶雙重抑制劑，作用靶點(diǎn)包括嘧啶和嘌呤合成中的多種酶，又名多靶點(diǎn)抗葉酸劑(mta)，在體外和臨床試驗(yàn)中顯示出廣泛的抗瘤活性。目前該藥已在多種類型腫瘤中進(jìn)行了期和期臨床試驗(yàn)，對多種實(shí)體瘤有明確的抗瘤活性，包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等，特別是對惡性胸膜間皮瘤的治療。
1.3鉑類抗腫瘤藥物1969年首先發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗腫瘤活性，現(xiàn)已合成幾千種鉑絡(luò)合物，其中10%具有抗腫瘤活性，有一些鉑絡(luò)合物已進(jìn)入臨床應(yīng)用或臨床試驗(yàn)。鉑絡(luò)合物產(chǎn)生抗腫瘤活性的原因，是由于其與腫瘤細(xì)胞dna結(jié)合，從而干擾dna的復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。第三代鉑類抗腫瘤藥物有奧沙利鉑、萘達(dá)鉑和賽特鉑(satrapiatin，jm-216)等。臨床研究表明奧沙利鉑與氟尿嘧啶(5-fu)聯(lián)合應(yīng)用，對結(jié)腸癌的總緩解率>50%。目前奧沙利鉑已被認(rèn)為是治療晚期結(jié)腸癌的一線藥。萘達(dá)鉑的腎臟毒性較小，臨床研究表明其對肺癌、頭頸部惡性腫瘤、睪丸和女性生殖系統(tǒng)腫瘤有明顯的療效。賽特鉑口服給藥吸收良好，其口服療效與順鉑、卡鉑相近而毒性不高于卡鉑，與順鉑無交叉耐藥性，不良反應(yīng)為嘔吐，可事先給藥預(yù)防，未發(fā)現(xiàn)腎、肝及神經(jīng)毒性。目前正對小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌進(jìn)行期臨床試驗(yàn)［
