萬賽維 鹽酸纈更昔洛韋

鹽酸纈更昔洛韋

萬賽維 鹽酸纈更昔洛韋

鹽酸纈更昔洛韋

鹽酸纈更昔洛韋片適用于治療獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)患者的巨細胞病毒(CMV)視網(wǎng)膜炎。鹽酸纈更昔洛韋片適用于預防高危實體器官移植患者的CMV感染。

注意-避免藥物過量的基本要求是嚴格按推薦劑量給藥。標準劑量鹽酸纈更昔洛韋片口服給藥，應與食物同服（參見藥代動力學特點-吸收）。鹽酸纈更昔洛韋片可迅速大量的轉化成更昔洛韋。以更昔洛韋測定的鹽酸纈更昔洛韋片的生物利用度比更昔洛韋膠囊高10倍，因此應嚴格遵守以下所述的鹽酸纈更昔洛韋片用量和用法說明（參見注意事項和藥物過量）。成年患者CMV視網(wǎng)膜炎的誘導治療對于活動性CMV視網(wǎng)膜炎患者，推薦劑量是900mg（兩片450mg的片劑），每天兩次，服21天。延長誘導治療可能增加骨髓毒性的危險性（參見注意事項）。CMV視網(wǎng)膜炎的維持治療在誘導治療后，或對于非活動性CMV視網(wǎng)膜炎患者，推薦劑量是900mg（兩片450mg的片劑），每天一次。視網(wǎng)膜炎惡化的患者可重復誘導治療（參見誘導治療）。移植患者CMV感染的預防對于腎臟移植患者，推薦劑量是900mg（兩片450mg的片劑），每天一次，從移植后10天內(nèi)開始，直至移植后200天。對于已接受腎臟以外的實體器官移植的患者，推薦劑量是900mg（兩片450mg的片劑），每天一次，從移植后10天內(nèi)開始，直至移植后100天。特殊劑量指南腎功能不全患者應密切監(jiān)測血清肌酐或肌酐清除率水平。對于成年患者應按照下表所示根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量（參見特殊人群的藥代動力學和注意事項）。可按下面公式根據(jù)血清肌酐估算肌酐清除率：男性的肌酐清除率=（140-年齡[歲]）×（體重[kg]）/(72)×(0.011×血清肌酐[μmol/l])女性的肌酐清除率=0.85×男性數(shù)值進行血液透析的患者對于進行血液透析的患者(CrCl＜10ml/min)，無法給出推薦劑量。因此鹽酸纈更昔洛韋片不能用于此類患者（參見特殊人群的藥代動力學和注意事項）。重度自細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少和全血細胞減少的患者鹽酸纈更昔洛韋片（和更昔洛韋）治療的患者觀察到發(fā)生重度白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、全血細胞減少、骨髓抑制和再生障礙性貧血的病例。如果中性粒細胞絕對計數(shù)少于500/μl，血小板計數(shù)少于25000/μl，或血紅蛋白低于8g/dl的情況下都不能開始鹽酸纈更昔洛韋片的治療（參見警告、注意事項和不良反應）。

片劑

1.從臨床試驗中獲得的經(jīng)驗,有關鹽酸纈更昔洛韋片的經(jīng)驗。2.纈更昔洛韋是更昔洛韋的前體藥物，口服后迅速轉化成更昔洛韋。因此已知的與更昔洛韋有關的不良反應預計也會在應用鹽酸纈更昔洛韋片時發(fā)生。所有在鹽酸纈更昔洛韋片臨床研究中觀察到的不良事件在應用更昔洛韋時也都曾觀察到。3.在每組79例病人參加的隨機應用纈更昔洛韋或靜脈內(nèi)更昔洛韋治療28天（21天誘導治療，7天維持治療）的臨床試驗中，兩組的安全性數(shù)據(jù)有可比性。報告最多的不良事件是腹瀉、中性粒細胞減少和發(fā)熱。在口服纈更昔洛韋治療組中，腹瀉、口腔念珠菌病、頭痛和疲乏報告較多;而在更昔洛韋靜脈制劑治療組中，惡心和注射部位相關事件報告較多（見表1）。表1:隨機研究中部分不良事件發(fā)生比率:(1)不良事件:腹瀉,纈更昔洛韋治療組n=79:16%,靜脈內(nèi)更昔洛韋治療組n=79:10%。(2)不良事件:口腔念珠菌病，纈更昔洛韋治療組n=79:11%,靜脈內(nèi)更昔洛韋治療組n=79:6%。(3)不良事件:頭痛,纈更昔洛韋治療組n=79:9%,靜脈內(nèi)更昔洛韋治療組n=79:.%。(4)不良事件:疲乏,纈更昔洛韋治療組n=79:8%,靜脈內(nèi)更昔洛韋治療組n=79:4%。(5)不良事件:惡心,纈更昔洛韋治療組n=79:8%,靜脈內(nèi)更昔洛韋治療組n=79:14%。(6)不良事件:靜脈血栓和血栓性靜脈炎,纈更昔洛韋治療組n=79:--,靜脈內(nèi)更昔洛韋治療組n=79:6%。4.表2所示的為發(fā)生率35%的不良事件，不論嚴重程度和是否與藥物有關。這組數(shù)據(jù)來源于兩個臨床試驗（n=370），研究對象為接受鹽酸纈更昔洛韋片900mg每天二次誘導治療或900mg每天一次維持治療的CMV視網(wǎng)膜炎的病人。這些病人中有約65%接受纈更昔洛韋治療超過9個月（最長時間為30個月）。兩個臨床試驗中（n=370），在鹽酸纈更昔洛韋片治療組，不論嚴重程度和是否與藥物有關，報告最多的不良事件（病人的%）為腹瀉（38%），發(fā)熱（26%），惡心（25%），中性粒細胞減少（24%）和貧血（22%）。不良事件大多數(shù)為輕度或中度。不論嚴重程度如何，研究者報告最多的與鹽酸纈更昔洛韋片有關（包括有關，可能有關，可能無關）的事件是中性粒細胞減少（21%），貧血（14%），腹瀉（13%）和惡心（9%）。表2:發(fā)生率5%的不良事件不良事件(按系統(tǒng))n=370胃腸道系統(tǒng)　腹瀉38%惡心2.%口腔念珠菌病20%嘔吐20%腹痛13%上腹痛6%便秘6%全身系統(tǒng)　發(fā)熱26%疲乏20%頭痛18%流感9%體重減輕9%食欲減退8%背痛8%脫水6%厭食5%惡病質5%下肢水腫5%血液和淋巴系統(tǒng)　中性粒細胞減少24%貧血22%血小板減少5%皮膚及附屬器　皮炎18%盜汗7%瘙癢6%呼吸系統(tǒng)　咳嗽16%鼻咽炎10%上呼吸道感染9%呼吸困難9%肺炎7%支氣管炎6%卡氏肺囊蟲肺炎6%咳痰5%中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)　失眠14%頭暈9%抑郁9%周圍神經(jīng)病變7%感覺異常6%特殊感覺　視網(wǎng)膜脫離13%鼻竇炎10%視覺模糊6%肌肉骨骼系統(tǒng)　關節(jié)痛6%泌尿生殖系統(tǒng)　尿路感染.%5.在兩個臨床試驗中(n=370)，考慮與鹽酸纈更昔洛韋片應用有關，但發(fā)生率不到5%的嚴重不良反應沒有在以上兩個表中列出，如下:(1)血液和淋巴系統(tǒng):白細胞減少，全血細胞減少，骨髓抑制，再生障礙性貧血。(2)泌尿生殖系統(tǒng):腎肌酐清除率下降。(3)感染:與骨髓和免疫系統(tǒng)抑制有關的事件，如局部或全身感染、膿毒血癥。(4)出血并發(fā)癥:與血小板減少有關的可能威脅生命的出血(.)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng):驚厥，精神異常，幻覺，意識模糊，易激動。(6)全身:纈更昔洛韋過敏反應。6.與更昔洛韋有關的不良反應鹽酸纈更昔洛韋片被迅速的轉化成更昔洛韋。上面沒有提到的有關更昔洛韋的不良事件如下:(1)胃腸系統(tǒng)紊亂:腹脹，膽管炎，消化不良，吞咽困難，呃逆，食管炎，大便失禁，胃腸脹氣，胃炎，胃腸功能紊亂，胃腸道出血，口腔潰瘍，胰腺炎，舌功能紊亂。(2)全身:腹水，衰弱，細菌、真菌和病毒感染，出血，不適，粘膜疾病，疼痛，光敏反應，寒戰(zhàn)，膿毒血癥。(3)肝功能紊亂:肝炎，黃疸。(4)皮膚和附屬器:痤瘡，禿發(fā)，脂溢性皮炎，皮膚干燥，出汗增多，蕁麻疹。(5)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng):做夢異常，健忘，焦慮，共濟失調(diào)，昏迷，口干，情緒不穩(wěn)定，運動過度綜合征，張力亢進，性欲減退，肌陣攣，緊張，思睡，思維異常，震顫。(6)肌肉-骨骼系統(tǒng):肌肉骨骼疼痛，肌無力綜合征。(7)泌尿系統(tǒng):血尿，陽痿，腎衰竭，尿頻。(8)代謝和營養(yǎng):血堿性磷酸酶升高，血肌酸磷酸激酶升高，血糖降低，血乳酸脫氫酶升高，血鎂降低，糖尿病，水腫，肝功能異常，低鈣血癥，低鉀血癥，低蛋白血癥。(9)特殊感覺:弱視，失明，耳痛，眼出血，眼痛，失聰，青光眼，味覺紊亂，耳鳴，視覺異常，玻璃體異常。(10)血液和淋巴系統(tǒng):嗜酸性粒細胞增多，白細胞增多，淋巴結病，脾腫大。(11)心血管系統(tǒng):心律失常（包括室性心律失常），血栓性深靜脈炎，高血壓，低血壓，偏頭痛，靜脈炎，心動過速，血管擴張。(12)呼吸系統(tǒng):胸膜滲出，鼻竇充血。7.在以上各部分都沒有提到的靜脈和口服更昔洛韋上市后自發(fā)報告的不良事件，以下所列的是不能排除可能和更昔洛韋有關系的不良事件。由于鹽酸纈更昔洛韋片被迅速的大量的轉化為更昔洛韋，這些不良事件也可能在服用鹽酸纈更昔洛韋片時發(fā)生。(1)過敏反應。(2)男性生育能力下降。(3)上市后報告的不良事件與鹽酸纈更昔洛韋片和更昔洛韋臨床試驗中觀察到的不良事件是一致的。

1.以更昔洛韋測定的鹽酸纈更昔洛韋片的絕對生物利用度比更昔洛韋膠囊高10倍。鹽酸纈更昔洛韋片不能1:1的代替更昔洛韋膠囊。以前應用更昔洛韋膠囊要改用鹽酸纈更昔洛韋片片劑的病人，應被告知:如果服用超過處方劑量的鹽酸纈更昔洛韋片，有藥物過量的危險。（參見用量用法，藥物過量）。2.在治療過程中建議監(jiān)測全血細胞計數(shù)和血小板計數(shù)。有嚴重白細胞減少，中性粒細胞減少，貧血和/或血小板減少的病人，建議采用血細胞生長因子治療和/或考慮暫停服藥（參見特殊劑量指南和不良反應）。3.對腎功能不全的病人，需要按照肌酐清除率調(diào)整劑量（參見特殊劑量指南和特殊人群的藥代動力學）。4.對已進行血液透析的病人（CrCl

1.與鹽酸纈更昔洛韋片的藥物相互作用在原位大鼠小腸的滲透性模型研究表明,纈更昔洛韋與伐昔洛韋,去羥肌苷,奈非那韋,環(huán)孢菌素,奧美拉唑和嗎替麥考酚酯沒有相互作用。鹽酸纈更昔洛韋片被代謝成更昔洛韋,因此和更昔洛韋的相互作用估計也會出現(xiàn)。2.與更昔洛韋的藥物相互作用更昔洛韋的血漿蛋白結合率僅為1～2%,所以不會出現(xiàn)競爭蛋白結合位點的相互作用。3.亞胺培南-西司他?。ㄌ┠埽┖嫌酶袈屙f和亞胺培南-西司他丁有發(fā)生驚厥的報道。這兩種藥不應該合用,除非可能獲得的益處遠超過潛在的危險性（參見警告）。4.丙磺舒（Probenecid）丙磺舒和口服更昔洛韋合用將導致腎臟對更昔洛韋的清除率有顯著統(tǒng)計學意義的下降（20%）,使機體對藥物暴露有統(tǒng)計學意義地增加（40%）。這些變化的作用機制為競爭性的腎小管分泌。因此要對合用鹽酸纈更昔洛韋片和丙磺舒的病人密切監(jiān)測更昔洛韋的毒性。5.齊多夫定（Zidovudine）當口服更昔洛韋的病人再合用齊多夫定時,齊多夫定的藥時曲線下面積（AUC）稍有增加（17%）,但有統(tǒng)計學意義。而且合用兩藥有使更昔洛韋血濃度降低的趨勢,雖然無顯著統(tǒng)計學意義。然而,由于齊多夫定和更昔洛韋都可能引起中性粒細胞減少和貧血,有些病人可能不能耐受全量合用這兩種藥（參見注意事項）。6.去羥肌苷（Didanosine）當合用更昔洛韋（無論是靜脈還是口服）時發(fā)現(xiàn)去羥肌苷的血漿濃度升高。更昔洛韋的口服劑量每日為3g和6g時,去羥肌苷的藥時曲線下面積（AUC）升高84～124%;類似地,更昔洛韋的靜脈用藥劑量為5和10mg/kg/天時,去羥肌苷的藥時曲線下面積升高38～67%。這種升高不能以腎小管的競爭性分泌解釋,因為去羥肌苷分泌的百分比也升高了。這種升高可能由于生物利用度升高或是由于代謝降低。對更昔洛韋的血藥濃度的影響無臨床意義。然而由于兩藥合用時去羥肌苷的血藥濃度升高,應密切監(jiān)測病人去羥7.肌苷的毒性（參見注意事項）。8.嗎替麥考酚酯（Mycophenolatemofetil）基于單次口服推薦劑量的嗎替麥考酚酯（MMF）和靜脈應用更昔洛韋的研究結果,以及已知的腎功能不全對MMF和更昔洛韋藥代動力學的影響,推測合用這兩種藥（有可能競爭腎小管分泌）會導致麥考酚酸的葡萄糖苯苷酸（MPAG）濃度和更昔洛韋的濃度升高。推測麥考酚酸（MPA）的藥代動力學沒有大的改變,因此MMF的劑量不需要調(diào)整。腎功能不全的病人如果合用MMF和更昔洛韋時,應觀察更昔洛韋的推薦劑量,并密切監(jiān)測病人。9.扎西他濱（Zalcitabine）扎西他濱使口服更昔洛韋的藥時曲線下面積AUC0-8增加13%,其他藥代動力學參數(shù)無統(tǒng)計學意義的變化。此外,合用口服更昔洛韋時雖然扎西他濱的清除速率常數(shù)稍有增加,但藥代動力學特點在臨床上無相關的變化。10.司他夫定（Stavudine）當合用司他夫定和口服更昔洛韋時沒有發(fā)現(xiàn)藥代動力學參數(shù)有統(tǒng)計學意義的相互作用。11.甲氧芐氨嘧啶（Trimethoprim）甲氧芐氨嘧啶使口服更昔洛韋的腎清除率降低16.3%,有統(tǒng)計學意義,并相應的使終末清除率顯著下降和半衰期延長15%。然而這些變化在臨床上未必有意義,因為AUC0-8和Cmax不受影響。甲氧芐氨嘧啶與更昔洛韋合用時,唯一發(fā)生統(tǒng)計學意義變化的藥代動力學參數(shù)是甲氧芐氨嘧啶的谷濃度Cmin。然而這一變化未必有臨床意義,因此無需調(diào)整劑量。12.環(huán)孢霉素（Cyclosporin）通過比較環(huán)孢霉素的谷濃度,沒有證據(jù)表明更昔洛韋的使用影響環(huán)孢霉素的藥代動力學參數(shù)。然而,有證據(jù)表明在開始更昔洛韋治療后最大血清肌酐值升高。13.其他可能的藥物相互作用當更昔洛韋與其它已知有骨髓抑制作用的藥物或與腎功能不全有關的藥物（如氨苯砜,戊烷脒pentamidine,氟胞嘧啶,長春新堿,長春花堿,阿霉素,二性霉素B,核苷類似物和羥基脲）合用時,毒性可能會增加。因此,只有在益處遠大于危險性時才考慮更昔洛韋和這些藥物合用（參見注意事項）。

注冊證號H20100790

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