FDA專家探討癌癥治療的早期臨床終點表現(xiàn)與總生存期產(chǎn)生分歧的原因和應(yīng)對策略
FDA專家藥物評價和研究中心（CDER）的多位專家日前在JournalofClinicalOncology上撰文，討論了客觀緩解率（ORR），無進展生存期（PFS）這些可支持抗癌藥物加速批準的早期臨床終點與總生存期（OS）之間出現(xiàn)分歧的原因，以及對臨床試驗設(shè)計和管理的啟示。
專家表示，ORR和PFS等早期臨床終點可以在臨床試驗較早期被評估，因此能夠加快致命疾病療法的批準。不過OS仍然被認為是腫瘤學(xué)藥物評估的金標準。ORR和PFS雖然具有臨床意義，并且在藥物開發(fā)過程中有重要的功用，但是它們并沒有被確認成為OS的替代終點。
ORR，PFS等早期臨床終點與OS之間產(chǎn)生分歧的原因是多方面的。其中一個重要的原因是藥物的毒副作用。毒副作用高的藥物在長期使用時可能導(dǎo)致患者死亡，或者由于必須減少劑量或中止治療而無法從療法中長期獲益。
另一個原因與臨床試驗設(shè)計相關(guān)。有些臨床試驗設(shè)計允許對照組的患者在接受PFS評估之后轉(zhuǎn)換接受在研療法的治療。這種交叉（crossover）試驗設(shè)計讓對照組的患者可接受在研療法作為后續(xù)治療方案。這可能導(dǎo)致臨床試驗的PFS結(jié)果顯著，但是OS卻沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。
此外，早期臨床終點與OS之間的分歧是雙向的。在免疫檢查點抑制劑治療非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌和黑色素瘤的多個臨床試驗中，在PFS和ORR沒有顯著改善的情況下，在同一臨床試驗中觀察到顯著的OS獲益。這可能與免疫檢查點抑制劑獨特的作用機制相關(guān)，它們可能改變了腫瘤生長的動力學(xué)，而不是僅通過直接的細胞毒性發(fā)揮作用。
有些藥物在PFS和ORR上顯示出臨床獲益，但是OS結(jié)果卻相反。這些試驗結(jié)果強調(diào)了評估成熟的OS數(shù)據(jù)的重要性。同時也表明，對藥物劑量的探索需要平衡長期服藥的毒性和療效，進一步優(yōu)化用藥劑量。過去，最大耐受劑量被選擇用于后期臨床開發(fā)，然而隨著長期用藥需求的增加，劑量優(yōu)化成為最大化用藥依從性的關(guān)鍵。劑量優(yōu)化不足會導(dǎo)致患者無法接受完整劑量的治療，可能增加耐藥性的產(chǎn)生，并且對后續(xù)治療的效力產(chǎn)生不良影響。FDA腫瘤學(xué)卓越中心已經(jīng)啟動了ProjectOptimus，旨在與開發(fā)商合作，探索用藥方案與療效和安全性的關(guān)系。
總之，早期臨床終點和OS在患者疾病過程中的不同時間點進行測量，具有不同的混雜因素，并可能受到特定藥物的不同影響。OS并不是所有試驗中都可行的主要療效終點，PFS和ORR具有臨床意義，并可提供足夠的療效證據(jù)。然而，即使ORR和PFS有顯著改善，如果觀察到潛在OS下降時，也不足以證明療法的臨床獲益。因此，無論使用哪個主要終點，都必須仔細評估OS，并作為數(shù)據(jù)總體的一部分提供對成熟OS數(shù)據(jù)的分析。
FDA發(fā)布糖尿病療法開發(fā)的臨床終點指南草案
日前，美國FDA發(fā)布了針對糖尿病藥物臨床開發(fā)療效終點的指南草案。這一指南包含了FDA對評估成人和兒童1型和2型糖尿病藥物療效的建議。
指南草案涵蓋的主題包括：
糖化血紅蛋白（HbA1c）：HbA1c作為血糖平均水平的衡量標準，仍然是一個可以接受的主要療效終點。
低血糖指標：FDA現(xiàn)在認為，在降低或維持低水平HbA1c的情況下，減少低血糖癥（hypoglycemia）風(fēng)險也是一個糖尿病藥物臨床試驗的臨床相關(guān)衡量標準。
使用連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）系統(tǒng)收集的數(shù)據(jù)可能支持減少低血糖風(fēng)險的標簽聲明。該系統(tǒng)允許不停歇、被動式的血糖監(jiān)測，CGM技術(shù)的最新進展使FDA認識到這些系統(tǒng)在臨床藥物開發(fā)中收集數(shù)據(jù)的優(yōu)勢。
