達(dá)希納 尼洛替尼

尼洛替尼

達(dá)希納 尼洛替尼

尼洛替尼

對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

本品的初始治療應(yīng)該在對CML患者有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。對伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個(gè)月未能達(dá)到完全血液學(xué)緩解、治療6個(gè)月未能達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)緩解或治療12個(gè)月未能達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，失去已經(jīng)獲得的完全血液學(xué)緩解或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、疾病進(jìn)展或出現(xiàn)耐藥的Bcr-Abl激酶突變。對伊馬替尼不耐受的定義是：盡管采用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由于3或4級不良事件的持續(xù)存在而中止伊馬替尼治療；或者，盡管采用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關(guān)的2級不良事件仍持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月，或反復(fù)發(fā)生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。推薦劑量為每日2次，每次400mg，間隔約12小時(shí)，飯前至少1小時(shí)之前或飯后至少2小時(shí)之后服用。只要患者持續(xù)受益，本品治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行。膠囊應(yīng)用水完整吞服，不應(yīng)咀嚼或吮吸，不應(yīng)打開膠囊。手接觸膠囊后應(yīng)立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末（比如膠囊損壞），也不要讓藥粉接觸皮膚或粘膜。如果發(fā)生皮膚接觸，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接觸了藥粉，用水沖洗。如果膠囊中的藥粉撒出，應(yīng)該用手套和可棄去的濕毛巾擦去，置于密封的容器中正確丟棄。劑量調(diào)整：如果心電圖顯示QTc>480毫秒，則應(yīng)停止服用本品，及時(shí)檢測血清鉀和鎂，如果血清鉀和鎂低于正常值低限，則應(yīng)補(bǔ)液使之達(dá)到正常范圍，并必須檢查合并用藥的情況；如果QTcF恢復(fù)到480毫秒，則應(yīng)停止使用本品。任何1次的劑量調(diào)整，均應(yīng)在7天后復(fù)查心電圖。如果出現(xiàn)血液學(xué)毒性（加速期：ANC20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢復(fù)至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，則可以重新按照初始劑量服用。如果血象仍然低，可考慮減低本品劑量，每日服用1次，每次400mg。如果出現(xiàn)有顯著臨床意義的中度或嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性，應(yīng)該中止服藥；一旦毒性緩解，可以恢復(fù)每日1次，每次400mg的劑量。如果臨床上適合，可考慮將劑量重新增加至每日2次，每次400mg。血清脂肪酶升高：如果出現(xiàn)3-4級血清脂肪酶升高，劑量應(yīng)降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應(yīng)每月監(jiān)測血清脂肪酶。膽紅素和肝轉(zhuǎn)氨酶升高：如果出現(xiàn)3-4級膽紅素升高，劑量應(yīng)降低至每日1次，每次400mg或中止服藥。應(yīng)每月監(jiān)測膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶。特殊劑量推薦兒童和青少年：尚無在兒童或青少年中進(jìn)行的臨床研究。所以不推薦用于治療小于18歲的患者。老年患者：對超過65歲的患者，不需要進(jìn)行特殊的劑量調(diào)整。腎功能不全的患者：尚無在腎功能不全的患者中進(jìn)行的臨床研究。本品及其代謝產(chǎn)物只有少部分經(jīng)腎排泄，所以預(yù)計(jì)腎功能不全的患者并不會出現(xiàn)總體清除率的降低。對腎功能不全的患者，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。肝功能不全的患者：沒有在肝功能不全的患者中對本品進(jìn)行過研究。所以對轉(zhuǎn)氨酶超過正常值2.5倍或膽紅素升高超過正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推薦本品治療。

本品為膠囊，內(nèi)容物為白色至黃色粉末。

在一項(xiàng)開放的、多中心研究中，暴露于本品的438位患者的安全性研究結(jié)果顯示，平均治療時(shí)間為5-8個(gè)月，13%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而終止治療。本品的主要毒性是骨髓抑制，包括血小板減少癥（27%）、中性粒細(xì)胞減少癥（15%）和貧血（13%）。最常見的藥物相關(guān)的非血液學(xué)不良反應(yīng)是皮疹、瘙癢、惡心、頭痛、疲勞、便秘和腹瀉。這些不良反應(yīng)多數(shù)是輕度到中度。觀察到骨痛、關(guān)節(jié)炎、肌肉痙攣和外周水腫的頻率較低。也觀察到胸膜和心包積液、水潴留和心衰（各<1%）、胃腸道出血（1%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血（<1%）和QTcF間期>500毫秒（<1%）。沒有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的病例報(bào)告。發(fā)生頻率：分為很常見（≥1/10）、常見（>1/100到<1/10）、不常見（≥1/1000到<1/100）、罕見（≥1/10000到<1/1000）和非常罕見（<1/10000以及單發(fā)病例）。感染和傳染病不常見：肺炎、尿路感染、胃腸炎、咽炎；非常罕見：膿血癥、支氣管炎、單純皰疹、念珠菌病。血液和淋巴系統(tǒng)異常很常見：血小板減少（慢性期28%，加速期37%）、中性粒細(xì)胞減少（28%，37%）、貧血（8%，23%）；常見：發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少。內(nèi)分泌異常不常見：甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)；非常罕見：甲狀腺機(jī)能減退、甲狀腺炎。代謝和營養(yǎng)失衡常見：低鎂血癥、高鉀血癥、高血糖、食欲不振、體重增加；不常見：低鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥、低磷血癥、脫水、食欲減低、食欲增加；非常罕見：糖尿病、高鈣血癥、高磷血癥。精神異常常見：失眠；不常見：抑郁、焦慮；非常罕見：方向感喪失、混亂。神經(jīng)系統(tǒng)異常很常見：頭痛（15%）；常見：頭昏、感覺異常；不常見：顱內(nèi)出血、偏頭痛、震顫、感覺減退、感覺過敏；非常罕見：腦水腫、意識喪失、視覺神經(jīng)炎、外周神經(jīng)炎。眼異常常見：眼睛出血、視覺敏銳度受損、眼窩外周水腫、結(jié)膜炎、眼刺激癥狀、眼干；非常罕見：視神經(jīng)乳頭水腫、復(fù)視、視力模糊、畏光、眼睛腫脹、眼瞼炎、眼痛。耳和迷路異常常見：眩暈；非常罕見：聽覺損傷、耳痛。心血管異常常見：心悸、QT間期延長；不常見：心衰、心絞痛、房顫、心包積液、冠狀動(dòng)脈疾病、心臟擴(kuò)大癥、心雜音、心動(dòng)過緩；非常罕見：心肌梗塞、心室功能異常、心包炎、心臟撲動(dòng)、期外收縮。血管異常常見：高血壓、潮紅；不常見：高血壓危象、血腫；非常罕見：出血性休克、低血壓、靜脈栓塞。呼吸道異常常見：呼吸困難、運(yùn)動(dòng)性呼吸困難、咳嗽、發(fā)聲困難；不常見：肺水腫、胸膜積液、間質(zhì)性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、鼻衄、咽喉疼痛、咽喉炎；非常罕見：肺動(dòng)脈高壓。消化系統(tǒng)異常很常見：惡心（19%）、便秘（11%）、腹瀉（10%）；常見：嘔吐、腹痛、腹部不適、消化不良、胃腸脹氣；不常見：胰腺炎、胃腸道出血、黑便、腹脹、口腔潰瘍、胃食管返流、口腔炎、口干；非常罕見：潰瘍穿孔、腹膜后出血、嘔血、胃潰瘍、潰瘍性食管炎、不完全腸梗阻。肝膽系統(tǒng)異常常見：轉(zhuǎn)氨酶水平升高、膽紅素水平升高；不常見：肝炎；非常罕見：肝毒性、肝腫大、黃疸。皮膚和皮下組織異常很常見：皮疹（26%）、瘙癢（22%）；常見：脫發(fā)、盜汗、濕疹、紅斑、多汗、皮膚干燥；不常見：剝脫性皮疹、瘀癍、面部水腫；非常罕見：結(jié)節(jié)性紅斑、皮膚潰瘍、瘀點(diǎn)、光過敏。肌肉骨骼系統(tǒng)常見：肌痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痙攣、骨痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛；不常見：肌無力；非常罕見：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)腫脹。腎和泌尿系統(tǒng)異常不常見：排尿困難、尿急、遺尿、尿頻、肌酐水平升高；非常罕見：腎衰、血尿、尿失禁。生殖系統(tǒng)和乳腺異常不常見：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障礙。全身性異常很常見：疲勞（16%）；常見：虛弱、外周水腫、發(fā)熱；不常見：胸痛、面部水腫、下肢水腫、感冒樣癥狀、寒戰(zhàn)、不適。檢查（3/4級實(shí)驗(yàn)室檢查異常）很常見：脂肪酶升高；常見：血淀粉酶升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血膽紅素升高、血堿性磷酸酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、血糖升高、體重降低、體重增加；不常見：乳酸脫氫酶升高、血糖降低、血肌酐增加、血尿素增加；發(fā)生頻率未知：肌鈣蛋白增加、血鉀降低、血未結(jié)合膽紅素增加。

骨髓抑制：本品能引起3/4級血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血。在最初的2個(gè)月，應(yīng)每隔2周做一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，之后可每個(gè)月檢測一次，或者在有臨床指征時(shí)進(jìn)行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通過暫時(shí)停用本品或降低劑量來控制。QT間期延長：已經(jīng)顯示本品能延長心室復(fù)極，可通過心電圖上的QT間期檢測出來，呈劑量依賴性。QT間期延長能夠引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。本品禁用于低鉀血癥和低鎂血癥或長QT綜合征的患者。在使用本品之前，應(yīng)糾正低鉀血癥和低鎂血癥，并在治療期間定期監(jiān)測電解質(zhì)。避免使用已知延長QT間期的藥物和強(qiáng)CYP3A4抑制劑。在基線時(shí)、服藥開始7天后、有臨床指征時(shí)定期做心電圖，在劑量調(diào)整之后也需要做心電圖。猝死：在一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究中，接受本品治療的867例患者中有5例猝死的報(bào)道（0.6%）。在擴(kuò)展用藥項(xiàng)目中觀察到了相似的發(fā)生率。與尼洛替尼相關(guān)的早發(fā)猝死提示這可能與心室復(fù)極化的異常有關(guān)。血清脂肪酶升高：使用本品會引起血清脂肪酶升高。建議慎用于有胰腺炎病史的患者。應(yīng)該定期監(jiān)測血清脂肪酶水平。肝功能異常：使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和堿性磷酸酶升高，應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢測。電解質(zhì)異常：使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血癥。在開始使用本品之前必須糾正電解質(zhì)異常，治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測電解質(zhì)。藥物相互作用：避免使用CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑或延長QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應(yīng)該考慮停止本品的服用；如果不能停止本品的治療，并需要同時(shí)服用上述藥物時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測QT間期。見[藥物相互作用]。食物的作用：進(jìn)食會使本品的生物利用度增加。本品不應(yīng)與食物一起服用。服藥前2小時(shí)之內(nèi)和服藥后1小時(shí)之內(nèi)避免進(jìn)食。應(yīng)該避免進(jìn)食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。肝損害：在肝損害的患者中尚未進(jìn)行過對本品的研究。臨床研究已經(jīng)排除了ALT和/或AST>2.5（或>5，如果與疾病相關(guān)的話）倍正常值上限和/或總膽紅素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要經(jīng)肝代謝，因此，肝損害患者的本品暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹(jǐn)慎使用，并且應(yīng)該密切監(jiān)測這些患者的QT間期延長。乳糖：本品含有乳糖，所以對于有遺傳性半乳糖不耐受問題、嚴(yán)重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。實(shí)驗(yàn)室檢查：在最初的2個(gè)月，應(yīng)每隔2周做一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，之后可每個(gè)月檢測一次。應(yīng)定期檢查生化。在基線時(shí)、服藥開始7天后、有臨床指征時(shí)應(yīng)定期做心電圖，在劑量調(diào)整之后也應(yīng)該做心電圖。對接受本品的患者，應(yīng)該根據(jù)醫(yī)生的判斷進(jìn)行一定頻率的實(shí)驗(yàn)室檢查。對駕駛能力和操作機(jī)器能力的影響：尚未進(jìn)行過本品對駕駛能力和操作機(jī)器能力的影響的研究。不良反應(yīng)中如頭昏、惡心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現(xiàn)的，所以駕駛或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。

可能增加本品血清濃度的藥物：本品是經(jīng)肝臟中的CYP3A4代謝的，所以也是多重藥物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受試者中，當(dāng)與CYP3A4強(qiáng)抑制劑酮康唑合用時(shí)，本品的生物利用度增加了3倍。所以應(yīng)該避免與酮康唑或其它CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韋和其它蛋白酶抑制劑）同時(shí)使用?？梢钥紤]沒有或僅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用藥?？赡軠p少本品血清濃度的藥物：同時(shí)服用CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和貫葉連翹）可能減少本品的暴露。在需要使用CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者中，應(yīng)該考慮替代的具有較小酶誘導(dǎo)作用的藥物。可能被本品改變血清濃度的藥物：在體外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的競爭性抑制劑。在健康受試者中，服用單劑本品和咪達(dá)唑侖，咪達(dá)唑侖的暴露增加了30%。當(dāng)同時(shí)服用本品和這些酶的治療指數(shù)窄的底物時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎。在進(jìn)行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治療的患者中，應(yīng)該增加對INR的監(jiān)測?？剐穆墒СＫ幒推渌赡苎娱LQT間期的藥物：本品應(yīng)該慎用于患有或可能發(fā)生QT間期延長的患者，包括服用抗心律失常藥物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾，或服用其它可能導(dǎo)致QT間期延長的藥物，如氯喹、鹵泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮（見【注意事項(xiàng)】）。

國藥準(zhǔn)字H20120461

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