CAR-T療法是癌癥治療歷史上的重大突破，它的出現(xiàn)讓很多缺乏治療選擇的血液癌癥患者看到了“治愈”的希望。近年來(lái)，在向治療實(shí)體瘤進(jìn)軍之外，CAR-T療法在治療免疫和炎癥疾病方面的應(yīng)用也得到越來(lái)越多的關(guān)注。它能夠像治療血液癌癥那樣變革免疫疾病的治療嗎？
利用CAR細(xì)胞療法清除自身免疫性疾病的“罪魁禍?zhǔn)住?/p>
很多自身免疫性疾病產(chǎn)生的原因是由于免疫系統(tǒng)的功能失常，導(dǎo)致生產(chǎn)抗體的B細(xì)胞產(chǎn)生攻擊自身健康組織的自身抗體。這些自身抗體激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)攻擊健康組織，造成持續(xù)的組織損傷。CAR-T療法已經(jīng)在治療B細(xì)胞血液癌癥中證明了它們有完全清除B細(xì)胞的能力。這一能力讓科學(xué)家們想到，如果用CAR-T細(xì)胞清除生產(chǎn)自身抗體的B細(xì)胞，是不是就可以治療自身免疫性疾病的根源？
這一想法已經(jīng)在臨床前研究和臨床試驗(yàn)中獲得了可喜的結(jié)果。使用CAR-T細(xì)胞清除產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞的治療策略可以分為兩大類。對(duì)于表達(dá)特定已知自身抗體的B細(xì)胞，研發(fā)人員可以構(gòu)建靶向特定自身抗體的CAR-T療法，在清除引發(fā)自身免疫性疾病的異常B細(xì)胞同時(shí)，保留其它正常的B細(xì)胞。比如，Cabalettabio公司開(kāi)發(fā)的CAR-T療法DSG3-CAART能夠特異性地靶向產(chǎn)生DSG3自身抗體的B細(xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重自身免疫性疾病黏膜尋常型天皰瘡（mucosalpemphigusvulgaris）。在小鼠模型中，這款CAR-T療法在減輕動(dòng)物尋常型天皰瘡癥狀同時(shí)，并未產(chǎn)生脫靶毒性。目前，Cabalettabio公司正在開(kāi)展1期臨床試驗(yàn)，在人體中評(píng)估DSG3-CAART的療效和安全性。
使用CAR-T療法清除導(dǎo)致自身免疫性疾病的B細(xì)胞的兩大策略
然而很多自身免疫性疾病的病因尚未得到澄清，在這種情況下，完全清除所有B細(xì)胞也可以起到抑制自身免疫反應(yīng)的效果。靶向CD19的CAR-T療法已經(jīng)在治療B細(xì)胞血液癌癥的臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出清除B細(xì)胞的卓越效力。靶向CD19的CAR-T療法在治療紅斑狼瘡等自身免疫性疾病方面也已經(jīng)獲得臨床概念驗(yàn)證。去年，《自然-醫(yī)學(xué)》期刊的研究結(jié)果顯示，5名系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者在接受CAR-T細(xì)胞療法后，實(shí)現(xiàn)無(wú)治療緩解長(zhǎng)達(dá)17個(gè)月，為治愈SLE帶來(lái)了新希望。
由于靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法可以清除整個(gè)B細(xì)胞群體，因此它具有治療多種自身免疫性疾病的潛力。根據(jù)ClinicalTrials.gov上的信息，截至2023年5月31日，有超過(guò)20項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，檢驗(yàn)CAR-T療法用于治療自身免疫性疾病的潛力。
利用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞建立免疫耐受性
清除致病B細(xì)胞的策略之外，利用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）抑制自身免疫反應(yīng)，建立免疫耐受也是利用CAR-T細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病的重要研究方向。Tregs可以通過(guò)多種機(jī)制抑制效應(yīng)T細(xì)胞的激活，包括釋放免疫抑制性細(xì)胞因子，減弱激活效應(yīng)T細(xì)胞的IL-2信號(hào)，殺死效應(yīng)T細(xì)胞等等。
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)的多重機(jī)制
在臨床前研究中，去年發(fā)布在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上的研究顯示，裝備了特異性靶向胰島β細(xì)胞的T細(xì)胞受體的Treg細(xì)胞在1型糖尿病小鼠模型中成功避免小鼠患上糖尿病。
多家新銳公司也在利用Treg細(xì)胞治療自身免疫性疾病、炎癥性疾病和神經(jīng)退行性疾病。根據(jù)藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)的不完全統(tǒng)計(jì)，2021~2023年，至少有9家致力于開(kāi)發(fā)Treg細(xì)胞療法的新銳公司完成早期投融資。
目前這些公司開(kāi)發(fā)的Treg細(xì)胞療法中，多款在研療法即將進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，迎來(lái)臨床概念驗(yàn)證的重要考驗(yàn)。2021年完成2.65億美元B輪融資的SonomaBiotherapeutics公司首席執(zhí)行官JeffBluestone博士在接受藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)采訪時(shí)表示，Treg細(xì)胞領(lǐng)域的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是機(jī)制驗(yàn)證，證明這些細(xì)胞能夠被開(kāi)發(fā)為產(chǎn)生持久緩解的療法。Treg細(xì)胞是數(shù)量較少且獨(dú)特的細(xì)胞群，需要一些高度有效的純化策略。如何分離這些高純度的細(xì)胞并將其數(shù)量生產(chǎn)到具有治療能力的水平，同時(shí)確保它們的穩(wěn)定性——不會(huì)轉(zhuǎn)化為效應(yīng)細(xì)胞，使得它們能夠行使Tregs所表達(dá)的多種功能——包括免疫抑制活性和組織修復(fù)活性等，在這些方面仍然存在著挑戰(zhàn)。
